A szentély. A szentélyben levő főoltárt patkó alakban - tíz pillérrel részekre osztott — fallal övezett széles kórus öleli körül. A szentély két vége között rövid lépcső vezet a templom egyik díszéhez, a gazdagon dekorált, barokk főoltárhoz. Ennek egyik része a dómnak V. Márton pápa által 1418-ban felszentelt eredeti oltára. Mai formáját a 20. század elején alakították ki és hozzá tartozik az angyalokkal díszített hatalmas baldachin, amelyet nyolc oszlop tart. A szentélykörüijáró jobb oldalán, az első boltszakaszból két ajtó is vezet a kriptába, azaz egy nagy, kerek terembe, amelyet szintén Pellegrino Tibaldi tervezett. Innen érhető el a földalatti, nyolcszögletű Scurolo di San Carlo nevű kápolna, amely Borromeo Szent Károlynak síremlékét rejti magában. A Richini által tervezett kápolnát ezüstlemezekből készített domborművek díszítik. A szent koporsója, melyet IV. Fülöp spanyol király ajándékozott a dómnak, hegyikristályból készült.
